هل يمكن لخفض نسبة الكولسترول في الدماغ أن يقلل من الأضرار الشبيهة بمرض الزهايمر؟

صميم البروتين الشحمي E (ApoE) هو بروتين موجود في الدماغ. فهو يساعد على تنظيم نقل الكولسترول وأنواع أخرى من الدهون في الدم. هناك عدة أشكال، أو أليلات جين APOE الذي يتحكم في إنتاج هذا البروتين.

• قد يوفر APOE ε2 بعض الحماية ضد مرض الزهايمر. ما يقرب من 5% إلى 10% من الأشخاص لديهم هذا الأليل، مما قد يؤخر ظهور مرض الزهايمر أو حتى يمنعه.
• APOE ε3 هو الأليل الأكثر شيوعًا. وليس له أي تأثير على خطر الإصابة بالزهايمر.
• يزيد APOE ε4 من خطر الإصابة بمرض الزهايمر ويرتبط بالعمر المبكر لبداية المرض. حوالي 15% إلى 25% من الأشخاص لديهم هذا الأليل، و2% إلى 5% يحملون نسختين. إن وجود نسختين من هذا الأليل يزيد من خطر الإصابة بمرض الزهايمر أكثر من وجود نسخة واحدة.

أجرى الباحثون الدراسة الحالية على الفئران التي تم تعديلها وراثيا لتجميع بروتين تاو في دماغها. بحلول عمر 6 أشهر، بدأت هذه الفئران في تطوير علامات التنكس العصبي، وفي 9.5 أشهر، أصيبت بتلف شديد في الدماغ ولم تكن قادرة على القيام بأنشطة الفأر المعتادة، مثل بناء العش.

وقاموا أيضًا بتعديل الفئران عن طريق إزالة جينات APOE الخاصة بهم. إما أنهم استبدلوها بـ APOE ε3 أو APOE ε4 البشري، أو لم يستبدلوها.

“يوضح هذا البحث المثير للاهتمام العلاقة المعقدة بين Apolipoprotein E4 (ApoE4)، وهو عامل خطر وراثي مهم لمرض الزهايمر، وتراكم الدهون وأمراض تاو، في نموذج الفأر. إن اكتشاف الأساليب العلاجية المحتملة، مثل تعزيز تدفق الدهون الدبقية، يبشر بالخير لتدخلات محددة في مرض الزهايمر، مما يوفر الأمل في علاجات فعالة.
— الدكتور إيمر ماك سويني، الرئيس التنفيذي واستشاري أخصائي الأشعة العصبية في Re:Cognition Health، الذي لم يشارك في الدراسة.

في الفئران التي لديها أليل APOE ε4، تراكمت أيضًا مواد دهنية في مناطق الدماغ المتضررة، وخاصة استرات الكولستريل. معظم هذا التراكم الدهني كان موجودا الخلايا الدبقية الصغيرة – الخلايا المناعية في الدماغ.

عندما تتراكم الخلايا الدبقية الصغيرة الكثير من الدهون، فإنها تبدأ في ذلك وظيفتها بشكل غير طبيعي. تفقد قدرتها على تنفيذ البلعمة (ابتلاع وتدمير الأنسجة التالفة أو مسببات الأمراض)، وتطلق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات، مما يزيد الالتهاب في الدماغ.

“تصبح الخلايا الدبقية الصغيرة المليئة بالدهون شديدة الالتهاب وتبدأ في إفراز أشياء ليست مفيدة للدماغ.”
— الدكتور ديفيد إم هولتزمان، أستاذ باربرا بيرتون وروبن إم موريس الثالث المتميز في علم الأعصاب، جامعة واشنطن في سانت لويس، وكبير مؤلفي الدراسة.

استخدم الباحثون ناهض LXR – أحد فئة الأدوية التجريبية التي تخفض مستويات الدهون في الخلايا – لمحاولة تقليل الالتهاب والتنكس العصبي لدى الفئران.

بدءًا من عمر فئران تاو ستة أشهر، وهو العمر الذي يبدأ فيه التنكس العصبي عادة، أعطاها العلماء الدواء. بعد العلاج، عندما كان عمر الفئران 9.5 شهرًا، قاموا بتقييمها.

وبعد 9.5 شهرًا، كان لدى الفئران التي أعطيت الدواء حجم دماغ أكبر بكثير من تلك التي تلقت دواءً وهميًا. بالإضافة إلى ذلك، كان لديهم مستويات أقل من بروتين تاو، وعدد أقل من الخلايا الالتهابية، والتهاب أقل، وفقدان أقل للمشابك العصبية في أدمغتهم. كما احتفظوا بقدرتهم على بناء أعشاش أفضل من الفئران التي أعطيت العلاج الوهمي.

وبعد مزيد من البحث، وجد الباحثون أن ناهض LXR ينظم جينًا يسمى أبكا1 الذي يساعد على تحريك الكولسترول والدهون الأخرى خارج الخلايا.

“الأمر المثير هو أننا نرى كل هذه التأثيرات في نموذج حيواني يشترك في الكثير من الميزات مع الأمراض التنكسية العصبية البشرية. وقال الدكتور هولتزمان: “إن هذا يظهر أن هذا النوع من النهج يمكن أن يكون له الكثير من الأمل”.

وهذا النهج قد يفيد أكثر من الدماغ، كما قال الدكتور ماكسويني الأخبار الطبية اليوم:

“بالنظر إلى التشابه بين الآلية التي تدفع الخلايا المناعية المليئة بالدهون إلى إتلاف الدماغ والآلية التي تدفع الخلايا المناعية المحملة بالدهون إلى التسبب في تلف الأوعية الدموية في تصلب الشرايين، فإن الدواء الذي يمكنه إزالة الدهون في كلتا الخليتين يمكن أن يكون له تأثير مزدوج”. تأثير يفيد الدماغ والقلب والأوعية الدموية.

على الرغم من أن هذه الدراسة تظهر إمكانات العلاج، إلا أنه لا يمكن استخدامه على الأشخاص لأنه له آثار جانبية شديدة. تؤثر منبهات LXR على استقلاب الدهون في الكبد ويمكن أن تسبب مرض الكبد الدهني.

وقال الدكتور ماكسويني: “تتطلب المرحلة التالية حلاً لجعل هذا النوع المحتمل من العلاج غير سام للكبد لدى البشر”. إم إن تي.

“وهذا يمكن بدوره أن يمهد الطريق لدراسات بشرية مبكرة لاكتشاف ما إذا كان هذا العمل المبكر على الفئران يمكن أن يؤدي إلى علاج مطلوب بشكل خاص للأشخاص الذين يعانون من جين Apolipoprotein E4، الذين يحملون أعلى خطر للإصابة بمرض الزهايمر بين السنتين. الأعمار من 65 إلى 85 عامًا. وأضافت: “وكل من يعاني من مرض الزهايمر وربما تصلب الشرايين أيضا”.

أحد البدائل يمكن أن يكون الطرق الجينية. وتوصل البحث إلى أن زيادة أبكا1 كان للمستويات نفس تأثير العلاج الدوائي: تراكم أقل للدهون، ومستويات أقل من تاو، والتهاب أقل، وانخفاض التنكس العصبي.

قال الدكتور هولتزمان: “أعتقد أن العلاج الجيني الذي يزيد من Abca1 في الدماغ يمكن أن يكون له تأثيرات مماثلة لإزالة الدهون”.

وأضاف الدكتور ماكسويني: “إنه وقت مثير لأبحاث مرض الزهايمر حيث نكتسب المزيد من المعرفة حول المرض ومسارات العلاج”.