هل يمكن لاختبار جديد أن يحدد من هم الأكثر عرضة للآثار الجانبية؟

هذا الاختبار الجديد المسمى اختبار EURORealTime APOE هو اختبار في الوقت الفعلي تفاعل البوليميراز المتسلسل (PCR) اختبار يعمل عن طريق تضخيم الحمض النووي الجينومي المعزول من الدم الكامل للكشف عن الأليلات الثلاثة APOE التي يمتلكها الشخص في جينومه، كما قالت الدكتورة مايتي سابالزا، مديرة الشؤون العلمية العليا في EUROIMMUN US ومقدمة ملصق هذه الدراسة في ADLM 2024 الأخبار الطبية اليوم.

“في البشر، هناك ثلاث نسخ، تسمى الأليلات، من الجين الذي يصنع هذا البروتين: APOE-e2 وAPOE-e3 وAPOE-e4. يرث كل شخص نسختين من هذه الجينات، واحدة من كل والد. يمكن أن تكون هذه النسخ متماثلة – متماثلة اللواقح، مثل وجود أليلين APOE-e4 – أو مختلفة – متغايرة اللواقح، مثل وجود أليل APOE-e4 وأليل APOE-e3. ونتيجة لذلك، هناك ستة أنماط جينية APOE تؤدي إلى مجموعات من الأليلات الثلاثة.”
— مايتي سابالزا، دكتوراه

“إن أليل APOE-e4 هو الأكثر أهمية لـ خطر الإصابة بمرض الزهايمر،” واصلت. “حوالي 25% من الناس “في الولايات المتحدة، يحمل حوالي 5% من الأشخاص أليل APOE-e4 واحدًا على الأقل، ويحمل حوالي 5% منهم نسختين منه. وقد يؤدي وجود أليلين من APOE-e4 إلى زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر بما يصل إلى 15 مرة.”

وبالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بمرض الزهايمر، قال سابالزا إن الأشخاص الذين يحملون الأليل APOE-e4 هم أيضًا أكثر عرضة لتجربة التأثير الجانبي لـ ARIA عند علاجهم بأدوية مضادة للأميلويد لعلاج الزهايمر.

وأوضحت أن “الإصابة بـ ARIA تنطوي على تورم في المخ أو نزيف صغير فيه. وقد يكون هذا التأثير الجانبي أكثر شيوعًا وشدّة لدى الأشخاص الذين لديهم نسختان من الأليل APOE-e4. ويمكن أن تتطور الإصابة بـ ARIA خلال الأسابيع أو الأشهر القليلة الأولى من العلاج، مما يحد من الجرعة المثلى”.

وفقا لسابالزا، هناك نوعان من ARIA:

• تشوهات التصوير المرتبطة بالأميلويد – الوذمة (ARIA-E) حيث يحدث تطور تورم أو وذمة في المخ، مما قد يؤدي إلى أعراض مثل الصداع أو الارتباك. قال سابالزا إن الخبراء يعتقدون أن الأمر يتعلق بإزالة لويحات الأميلويد من الدماغ
• تحدث اضطرابات التصوير المرتبطة بالأميلويد – النزف (ARIA-H) عندما تحدث حالات نزيف صغيرة في المخ، ويمكن للتصوير اكتشافها. ويعتقد الباحثون أيضًا أن هذه النزيفات مرتبطة بعلاجات استهداف الأميلويد، كما قال سابالزا.

وتابعت سابالزا: “على الرغم من أن ARIA عادة ما تكون بدون أعراض، فقد تحدث أحداث خطيرة وتهدد الحياة، وبالتالي، يتم تضمينها كتحذيرات في معلومات وصف الأدوية المضادة للأميلويد”.

“تسبب عقار ARIA-E من عقار aducanumab في وفاة شخص واحد، كما تسبب عقار ARIA-H من عقار donanemab في وفاة شخص واحد أيضًا. ونظرًا لهذه الآثار الجانبية المحتملة، فمن المستحسن فحص المرضى بحثًا عن جينات APOE قبل البدء في مثل هذه العلاجات لمناقشة المخاطر المحتملة لعقار ARIA.”

وقال سابالزا إن اختبار EURORealTime APOE متاح حاليًا للاستخدام البحثي فقط.

وأضافت أن “الخطوات التالية ستشمل المزيد من الأبحاث والدراسات السريرية لفهم مخاطر إصابة الشخص بـ ARIA بشكل أفضل عند علاجه بأدوية مضادة للأميلويد لعلاج مرض الزهايمر”.

“بالإضافة إلى ذلك، يمكن استخدام النمط الجيني لـ APOE لتصنيف المرضى، مما يساعد في تحديد معايير الإدراج للتجارب السريرية مع تطوير المزيد من العلاجات والإضافات المؤشرات الحيوية وأضافت: “إن هذا النهج لا يعزز دقة التجارب السريرية فحسب، بل يضمن أيضًا حصول المرضى على العلاجات الأكثر ملاءمة وفعالية بناءً على ملفهم الجيني. هذه الخطوات ضرورية لتطوير الطب الشخصي وتحسين النتائج لمرضى الزهايمر”.

بعد مراجعة هذه الدراسة، قالت الدكتورة فيرنا بورتر، وهي طبيبة أعصاب معتمدة ومديرة قسم الخرف ومرض الزهايمر والاضطرابات العصبية الإدراكية في معهد باسيفيك نيوروساينس في سانتا مونيكا، كاليفورنيا: م.ت. كان رد فعلها الأول هو التفاؤل الحذر بشأن فكرة القدرة على تحديد النمط الجيني لـ APOE بدقة في المرضى الذين يستخدمون هذا الاختبار.

وأوضح بورتر أن “اختبار EURORealTime APOE يبدو أنه يوفر طريقة حساسة وموثوقة لتحديد أليلات APOE، مما يجعله أداة قيمة لتحسين تصنيف المخاطر للعلاجات العلاجية المحتملة المضادة للأميلويد”. “هذه التقنية الجديدة تحمل وعدًا كبيرًا كوسيلة لتحديد المرضى المعرضين لخطر الآثار الجانبية الشديدة من الأدوية المضادة للأميلويد بدقة”.

“نظرًا للطبيعة الخطيرة للآثار الجانبية مثل تورم المخ (ARIA) والنزيف المجهري، فإن وجود طريقة موثوقة للتنبؤ بهذه المخاطر يعد خطوة ملحوظة إلى الأمام. قد يمكّننا هذا التقدم من تصميم العلاجات بدقة أكبر، مما يعزز من سلامة وفعالية علاجات مرض الزهايمر.”
– فيرنا بورتر، دكتوراه في الطب

وأضاف بورتر: “يجب أن تتضمن الخطوات التالية لهذا البحث تجارب سريرية أكبر وأكثر تنوعًا للتحقق بشكل أكبر من دقة وموثوقية الاختبار عبر مختلف السكان”. “بالإضافة إلى ذلك، فإن دمج اختبار تحديد النمط الجيني هذا في الممارسة السريرية الروتينية وتطوير إرشادات لاستخدامه في تخطيط العلاج سيكون مفيدًا. سيكون استكشاف فعالية الاختبار من حيث التكلفة وإمكانية الوصول إليه مهمًا أيضًا لضمان التبني على نطاق واسع”.

م.ت. تحدثنا أيضًا مع الدكتور رحان عزيز، مدير برنامج تدريب الطب النفسي، والمدير المساعد لبرنامج زمالة الطب النفسي الشيخوخي في المركز الطبي لجامعة هاكنساك ميريديان جيرسي شور، والأستاذ المساعد في الطب النفسي والأعصاب في كلية الطب هاكنساك ميريديان في نيوجيرسي حول هذا البحث.

وقال عزيز: “من المرجح أن يكون هناك في السنوات القادمة استخدام كبير للأدوية المضادة للأميلويد مثل ليكانيماب ودونانيماب في المرضى الذين يعانون من ضعف الإدراك الخفيف أو الخرف الخفيف بسبب مرض الزهايمر، لأنها أول الأدوية المعدلة لمرض الزهايمر”.

“تحمل أدوية مضادات الأميلويد المستخدمة لعلاج مرض الزهايمر مخاطر عالية للإصابة بالوذمة الدماغية والنزيف، والتي تسمى ARIA. وتزداد المخاطر إلى أعلى حد لدى الأشخاص الذين يحملون النمط الجيني APOE-e4/e4. ويستطيع هذا الاختبار تحديد ما إذا كان الشخص حاملاً لهذا النمط الجيني بدقة 100%، مما يساعد الأطباء على تقييم المخاطر بشكل مناسب قبل وصف هذه الأدوية.”
— الدكتور رحان عزيز

“من المهم للأطباء معرفة ما إذا كان المريض معرضًا لخطر كبير للإصابة برد فعل سيئ تجاه الأدوية الجديدة المضادة للأميلويد من أجل منع أو تقليل خطر تورم المخ والنزيف. يمكن أن يكون ARIA (أ) حدثًا مهمًا (يمكن أن) يؤدي إلى تفاقم الأعراض، (و) يؤدي إلى دخول المستشفى أو حتى الوفاة. كما أنه من غير المعروف ما هي المخاطر طويلة الأمد لهذه الأحداث. لذا، فإن أفضل استراتيجية هي تقليل ARIA قدر الإمكان،” تابع.

وأضاف عزيز أن “هناك طرق أخرى لتحديد النمط الجيني لـ APOE، لذلك من أجل اعتماد هذه الطريقة على نطاق واسع، يجب أن تكون متاحة على نطاق واسع، ومغطاة بالتأمين، وفعالة من حيث التكلفة”.