طريقة جديدة قد تمنع الآثار الجانبية للعلاج طويل الأمد

مرض باركنسون هو اضطراب عصبي تنكسي يحدث بسبب موت الخلايا العصبية المنتجة للدوبامين.

ولمعالجة هذا النقص في الدوبامين، يصف الأطباء حاليًا عقار L-DOPA، وهو مادة أولية للدوبامين.

في حين أن L-DOPA مفيد على المدى القصير، فإنه يمكن أن يسبب خلل الحركة الناجم عن L-DOPA في بعض المرضى على المدى الطويل، مما يؤدي إلى حركات لا إرادية وغير منتظمة مثل الارتعاش، والتململ، واهتزاز الرأس أو تمايل الجسم.

حتى لو توقف المريض عن تناول L-DOPA مؤقتًا، فإن خلل الحركة غالبًا ما يتكرر بسرعة عند استئناف العلاج.

وبدا أن الدماغ كان يخلق ذاكرة حركية، ويتذكرها مع كل علاج لاحق باستخدام L-DOPA.

ونظراً للتشابه بين الذاكرة الحركية والذاكرة السلوكية، قرر الفريق التعامل مع خلل الحركة كما لو كان ذاكرة سيئة.

إذا تمكنوا من إيجاد طريقة لجعل الدماغ ينسى تاريخ علاجه السابق، فقد يتمكنون من زيادة فعالية عقار L-DOPA في علاج مرض باركنسون.

بدأ الباحثون بفحص المخطط، وهي منطقة في الدماغ ذات أهمية حيوية للتحكم في الحركة، لتحديد الخلايا التي كانت تخزن “الذاكرة الحركية السيئة”.

لقد لاحظ الباحثون التغييرات الأكثر أهمية في الخلايا العصبية المسماة D1-MSNs، والتي تصرفت بشكل مشابه للخلايا العصبية في الحُصين عند تكوين الذاكرة.

اكتشف الباحثون أن بعض خلايا D1-MSNs تعبر عن جينات تشير إلى التنشيط بواسطة L-DOPA وإنشاء اتصالات جديدة مع خلايا أخرى، على غرار عملية التعلم واسترجاع المعلومات الجديدة.

لقد وجد أن أحد الجينات الموجودة في الخلايا العصبية D1-MSN المنشطة بواسطة L-DOPA يترجم إلى بروتين يسمى Activin A.

من خلال تثبيط Activin A، نجح الباحثون في منع تطور خلل الحركة الناجم عن L-DOPA في نماذج الفئران.

وبشكل أساسي، من خلال منع وظيفة هذا البروتين، يمكنهم إيقاف ظهور أعراض خلل الحركة في نماذج الفئران، وبالتالي محو ذاكرة الدماغ عن الاستجابة الحركية لـ L-DOPA.

الهدف النهائي هو استخدام هذه النتائج لمعرفة كيفية منع هذه الذكريات الحركية السيئة تمامًا، والقضاء على الأعراض المرتبطة بالحركة غير الطبيعية لدى مرضى باركنسون.

أوضحت الدكتورة كارين جوناراجس، الأستاذة المساعدة في قسم الأعصاب بجامعة ألاباما في برمنغهام، النتائج الرئيسية لـ الأخبار الطبية اليوم.

“كان هدفنا من هذه الدراسة تحديدًا هو إرساء الأساس للتفكير في خلل الحركة الناجم عن عقار إل-دوبا باعتباره شكلًا من أشكال ضعف الذاكرة الحركية من خلال محاولة معرفة الخلايا التي تخزن هذه الذاكرة. وقد أظهر الكثير من العمل أن منطقة الدماغ المهمة للذاكرة الحركية، والمعروفة باسم المخطط، تشارك بشكل محوري في تطور خلل الحركة. لكن الدماغ يتكون من العديد من أنواع الخلايا المختلفة، مثل الخلايا العصبية والخلايا الداعمة والخلايا المناعية، والتي تستجيب جميعها بشكل مختلف بعد علاج إل-دوبا. وكان تاريخ تخزين العقار غير معروف”.

– كارين جوناراجس، دكتوراه

“لذلك، كان الهدف الأساسي من هذه الدراسة هو إنشاء خريطة لجميع التغييرات في التعبير الجيني من جميع الخلايا المختلفة في المخطط عبر تطور خلل الحركة الناجم عن L-DOPA: من التعرض الأول لـ L-DOPA، إلى كيفية تطور هذه الاستجابة مع علاجات L-DOPA المتكررة،” قال جاونارايس.

“لقد استخدمنا تسلسل الحمض النووي الريبي أحادي الخلية لتحديد جميع التغيرات في التعبير الجيني التي كانت تحدث في أكثر من 100 ألف خلية فردية أثناء تطور خلل الحركة. ومن خلال إنشاء ملف شامل للتغيرات في التعبير الجيني عبر جميع أنواع الخلايا المختلفة في المخطط، وجدنا أن العديد من الاختلافات الأكثر أهمية كانت في نوع معين من الخلايا العصبية، تسمى D1-MSNs،” أوضحت.

“لقد وجدنا أن بعض هذه الخلايا العصبية الحركية العصبية من النوع D1 كانت تعبر عن جينات تشير إلى أنها كانت نشطة بواسطة عقار L-DOPA والجينات اللازمة لإنشاء اتصالات جديدة مع خلايا أخرى. وكان هذا مشابهًا جدًا لما يحدث عندما تتعلم شيئًا جديدًا وتتذكر هذه الذكرى. وعلاوة على ذلك، لاحظنا أن الكثير من الخلايا كانت نشطة في البداية بواسطة علاج عقار L-DOPA؛ ومع ذلك، بعد التعرض المتكرر، انخفض عدد هذه الخلايا العصبية الحركية العصبية العصبية المنشطة.”

– كارين جوناراجس، دكتوراه

وقال جاوناراجيس: “على الرغم من أن هذا يبدو متخلفًا بعض الشيء، إلا أنه يشبه إلى حد كبير ما يحدث عندما تتعلم شيئًا جديدًا: في البداية، تكون هناك حاجة إلى العديد من الخلايا لتكوين الذاكرة في البداية، ومع ذلك، عندما تتحسن في تذكر الذكرى، يصبح دماغك أكثر كفاءة ويقل عدد الخلايا اللازمة لاسترجاعها بسرعة”.

قال الدكتور تشاندريل تشوغ، أخصائي الأعصاب للبالغين والأطفال في باتنا بالهند، والذي لم يشارك في هذا البحث: م.ت. أن هذه المخطوطة “تشكل قراءة مثيرة للاهتمام حيث تمت مناقشة مشكلة سريرية شائعة تتعلق باضطرابات الحركة بعد علاج السينودوبا.”

“أجرى المؤلفون دراسة على الحيوانات وأظهروا كيف تتصرف الخلايا العصبية المخططية بعد تعرضها لتحفيز الدوبامين. تساعد هذه الدراسة في تعزيز فهمنا لمرض شائع وتحسين رعاية المرضى ورضاهم.”

– دكتور شاندريل تشوج

وسلط جاونارايس الضوء على العديد من الآثار المترتبة على هذا البحث.

“أولاً، تمت ترجمة أحد الجينات الأكثر إثارة التي وجدناها في هذه الخلايا العصبية الحركية D1-MSNs المنشطة إلى بروتين يسمى Activin A. ومن خلال منع وظيفة Activin A، تمكنا من منع تطور خلل الحركة الناجم عن L-DOPA في نموذج الفأر الخاص بنا”، كما قالت.

وتابعت قائلة: “سلطت هذه البيانات الضوء على مسار غير مقدر سابقًا يمكن استهدافه لإطالة فائدة L-DOPA لمرضى باركنسون”.

“ثانياً، هناك مئات الجينات التي لم نقم حتى الآن بالتحقيق فيها ونأمل أن يتم استخدام بياناتنا كمورد قيم من قبل مجتمع البحث الأوسع لتحديد أهداف أخرى مفيدة محتملة لتطوير العلاج”، كما أوضح جاونارايس.

“وأخيرًا، نأمل أن تتمكن نتائجنا من تغيير الطريقة التي يفكر بها مجتمع البحث في خلل الحركة الناجم عن L-DOPA، وربما أنواع أخرى من اضطرابات الحركة، نتيجة لـ “الذكريات الحركية” السيئة واستخدام ما نعرفه عن كيفية عمل الدماغ في التعلم والذاكرة لإعلام أبحاثنا حول اضطرابات الحركة.”

– كارين جوناراجس، دكتوراه