قد يكون السبب مرتبطًا بتراكم الدهون في خلايا الدماغ

جديد يذاكر نشرت في المجلة طبيعة يفحص الروابط بين جينات خطر الإصابة بمرض الزهايمر وقطرات الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي خلايا مناعية في الدماغ.

الجين الأكثر ارتباطًا بالمخاطر هو الجين APOE الجين. هناك أشكال مختلفة من هذا الجين والذي يحمل أعلى المخاطر يكون APOE4.

APOE يشارك في معالجة الدهون وفي الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر، يكون نشاط الجين بتسريع في الخلايا الدبقية الصغيرة.

زيادة النشاط بواسطة APOE يؤدي إلى تراكم قطرات الدهون داخل الخلايا. ومع ذلك، حتى الآن، لم يكن من الواضح ما إذا كان هذا التراكم وقائيًا أم حميدًا أم ضارًا.

وللتحقق من ذلك، قام الباحثون بتحليل أنسجة المخ من الأشخاص الذين ماتوا بمرض الزهايمر ومجموعة مراقبة لم تكن مصابة بمرض الزهايمر.

وقاموا بقياس التعبير الجيني داخل الخلايا المفردة لفهم الجينات التي “يتم تشغيلها”.

الأخبار الطبية اليوم تحدث مع أحد مؤلفي الدراسة، مايكل هاني، دكتوراه، أستاذ مساعد في قسم علم الأمراض في كلية بيرلمان للطب بجامعة بنسلفانيا.

لقد تفاجأ بذلك ACSL1، “المنظم الرئيسي لتكوين قطرات الدهون”، كان “أحد الجينات الأكثر تنظيمًا في الخلايا الدبقية الصغيرة”.

وأوضح هاني: “هذا أمر مثير للاهتمام لأن ألويس الزهايمر نفسه، الذي وصف الحالة لأول مرة، لاحظ وجود أجسام دهنية في الخلايا الدبقية في أدمغة مرضاه منذ أكثر من 100 عام، لكن هذا لم يحظ إلا بالقليل من الاهتمام”.

بعد ذلك، استخدم الباحثون تقنية الصبغ لمعرفة مكان وجود هذه الخلايا المليئة بالقطرات الدهنية في الدماغ.

وقالوا إنهم وجدوا أن هذه الخلايا المحتوية على الدهون تتجمع حول لويحات البروتين. قد يعني هذا أن اللويحات تلعب دورًا في تراكم الدهون.

ولاختبار هذه النظرية، عالج العلماء الخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام ألياف أميلويد، وهي مكون رئيسي في لويحات البروتين المرتبطة بمرض الزهايمر.

عندما فعلوا ذلك، كانت هناك “زيادة قوية” في تراكم قطرات الدهون، والتي كانت واضحة بشكل خاص في وجود APOE4.

يعتقد المؤلفون معًا أن دراستهم “تفتح إمكانية فرضية جديدة للتسبب في مرض الزهايمر عن طريق (قطرات الدهون)”.

التحدث مع إم إن تيولخص هاني نتائجهم:

“نحن نعتقد أنه عندما تواجه الخلايا الدبقية الصغيرة تراكم البروتين الشائع في مرض الزهايمر، يتم تحفيز حالة التهابية في الخلايا الدبقية الصغيرة، مما يؤدي إلى زيادة تنظيم إنزيمات تخليق الدهون وتراكم الدهون في الهياكل المعروفة باسم قطرات الدهون.”

في حين أن تراكم الدهون في الخلايا الدبقية الصغيرة هو اكتشاف جديد، فقد رأى العلماء هذه الاستجابة من قبل. وأوضح هاني: “يحدث ذلك أيضًا خارج الدماغ عندما تواجه الخلايا المناعية البكتيريا”.

وأضاف: “نعتقد أن حالة مماثلة يتم تحفيزها في هذه الخلايا المناعية في الدماغ استجابةً للويحات، مما يؤدي إلى تراكم الدهون وحالة مؤيدة للالتهابات ومضرة لهذه الخلايا”.

وقال “هذه دراسة مهمة تسلط الضوء على أهمية استقلاب الدهون في أمراض الزهايمر”.ألفريد فونتيه، دكتوراه، أستاذ مشارك في علم الأعصاب ورئيس مختبر العلامات الحيوية وآلية الأمراض العصبية في قسم علوم الأعصاب في معاهد أبحاث هنتنغتون في كاليفورنيا.

وأوضح فونتيه، الذي لم يشارك في الدراسة: “بما أن 50% من الدماغ يتكون من الدهون وأكثر من 20 عامًا من تحليلات الدهون في مختبري والتي أظهرت تغيرات جوهرية في مسارات الدهون، فأنا لست متفاجئًا من هذه النتائج”. ل الأخبار الطبية اليوم.

وأضاف فونتيه أن نتائج هذه الدراسة تؤكد ما كان معروفا بالفعل من خلال “التفاصيل الإضافية للآلية التي يمكن أن تفسر دور الدهون في مرض الزهايمر”.

الأخبار الطبية اليوم تحدث أيضًا مع الدكتور هوغو بيلين وزملائه من كلية بايلور للطب في تكساس. لم يشاركوا في هذه الدراسة، لكن مختبر بيلين قام بالتحقق من الأساس الجزيئي للتنكس العصبي لأكثر من عقدين من الزمن.

وأوضحوا أن دراسة الأنسجة بعد الوفاة، على الرغم من كونها مثيرة للاهتمام ومهمة، إلا أنها قد لا تقدم نظرة ثاقبة حول كيفية بدء هذه الحالات. تبدأ التغيرات الجزيئية التي تؤدي إلى الإصابة بمرض الزهايمر بعدة سنوات، إن لم يكن لعقود، قبل ظهور الأعراض الواضحة.

بحلول وقت الوفاة، بعد سنوات عديدة، يكون كشف ما حدث في الدماغ أكثر صعوبة.

بيلين بحث يخلص إلى أن أنواع الأكسجين التفاعلية الضارة تتراكم في البداية بسبب مشاكل الميتوكوندريا في الخلايا العصبية. هذه تؤدي إلى إنتاج الدهون.

يتم بعد ذلك نقل هذه الدهون السامة البيروكسيدية عبر APOE لتكوين قطرات دهنية في الخلايا الدبقية. تعمل هذه القطرات الدهنية على تعزيز تحلل الدهون البيروكسيدية، التي تحمي الخلايا العصبية من التلف.

لقد أظهروا أن أليل خطر الزهايمر، APOE4، هو أليل فقدان الوظيفة لعملية نقل الدهون. يؤدي فقدان APOE – أو أي من البروتينات الأخرى المطلوبة لنقل الدهون في هذا المسار – إلى زوال الخلايا العصبية مع تراكم الدهون البيروكسيدية السامة في النظام.

ويأمل مؤلفو الدراسة الجديدة أن التركيز على دور تراكم الدهون قد يساعد في إيجاد طرق جديدة لعلاج مرض الزهايمر في المستقبل.

ومع ذلك، هناك تحديات تنتظرنا.

وقال هاني: “أحد التحديات الرئيسية في تصميم الأدوية لاستهداف هذه الدهون أو جينات خطر الإصابة بمرض الزهايمر التي تنقل الدهون هو أن هذه الدهون والبروتينات المرتبطة بها لها أدوار مهمة خارج الدماغ في العمليات التي لا تريد إزعاجها”. .

وبعبارة أخرى، قال، نحن بحاجة إلى إيجاد طريقة لاستهداف تراكم الدهون في المكان المناسب فقط، وليس فقط الدهون بشكل عام، لأن ذلك من شأنه أن يسبب مجموعة من الصعوبات الأخرى.

ومع ذلك، فإن هاني متفائل: “أعتقد أن هذا قد يكون ممكنًا من خلال فهم أفضل لكيفية حدوث هذا التراكم على وجه التحديد في الخلايا الدبقية الصغيرة وما هي العوامل الضارة التي قد تفرزها”.

وأشار فونتيه إلى أن “استقلاب (l) ipid معقد للغاية ويتضمن العديد من الإنزيمات الأخرى التي قد تتغير في مرض الزهايمر”.

وقال “الجانب المهم في هذه الدراسة هو أن حجما واحدا لا يناسب الجميع”. وأعرب عن أمله في أن نتمكن في نهاية المطاف من فتح الباب أمام علاج أكثر تخصيصا: “سوف يتمثل التحدي في استخلاص العوامل الوراثية، والنظام الغذائي، وغيرها من عوامل نمط الحياة عند تصميم الأدوية”.

ويخطط هاني أيضًا لمواصلة هذا النوع من العمل.

وقال: “في مختبري الجديد، أخطط لتوصيف مجموعة متنوعة من الأمراض التي تتراكم فيها قطرات الدهون على الخلايا الدبقية الصغيرة، وكيف تتراكم هذه الدهون، وكيف يمكن أن تلحق الضرر بالخلايا العصبية القريبة”.