يبحث الباحثون عن طرق لتقليل الالتهاب العصبي

على الرغم من أن مرض الزهايمر أصبح حالة منتشرة بشكل متزايد، إلا أنه لا يوجد حتى الآن علاج فعال له.

شهد هذا العام موافقة إدارة الغذاء والدواء (FDA) على عقار aducanumab، الذي يستهدف بيتا أميلويد – وهو علامة رئيسية للخرف – على الرغم من عدم وجود أدلة على فعاليته.

في حين يظل بيتا أميلويد هو الهدف الأساسي للعديد من الباحثين، إلا أن هناك أهدافًا دوائية محتملة أخرى يفكر فيها الباحثون.

وقد أظهرت الأبحاث السابقة أن الالتهاب هو السمة المميزة للاضطرابات التنكسية العصبية، بما في ذلك مرض الزهايمر.

ربطت العديد من الدراسات بين الالتهاب العصبي الذي يظهر في مرض الزهايمر وعامل النسخ – وهو بروتين يقوم بتشغيل وإيقاف الجينات – يسمى PU.1.

في الواقع، ترتبط العديد من مناطق الجينوم بالمتغيرات التي يمكن أن تؤثر على خطر الإصابة برمز مرض الزهايمر للجينات التي ينظمها PU.1. ويتم التعبير عنه إلى حد كبير في الخلايا الدبقية الصغيرة، وهي الخلايا المناعية الموجودة في الدماغ، وينظم التعبير عن الجينات الأساسية لوظيفة الخلايا الدبقية الصغيرة.

الآن، قام فريق من الباحثين بتطوير دواء باستخدام siRNA الذي يقاطع PU.1، في محاولة لتقليل الالتهاب في الخلايا الدبقية الصغيرة.

وتظهر نتائج دراستهم في مواد متطورة، إلى جانب مناقشة حول كيفية تطوير آلية توصيل جديدة لإدخال siRNA إلى الخلايا الدبقية الصغيرة.

في هذه الدراسة، باحثون من معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا الذين لديهم أظهرت سابقا أن الالتهاب يمكن تقليله عن طريق تثبيط بروتين PU.1، وأظهر أن siRNA الذي يتم توصيله إلى الخلايا الدبقية الصغيرة يمكن أن يقلل من تعبير PU.1.

قال أحد المؤلفين الرئيسيين، الدكتور أوين فينتون، الأستاذ المساعد في كلية إيشيلمان للصيدلة بجامعة نورث كارولينا في تشابل هيل الأخبار الطبية اليوم:

“نحن نستهدف التهاب الدماغ (التهاب الأعصاب) لأنه سمة مميزة معروفة لمرض الزهايمر. يمكن أيضًا رؤية الالتهاب العصبي في جميع الأمراض التنكسية العصبية تقريبًا. يتم تنشيط الجهاز المناعي للدماغ، الذي يتكون بشكل أساسي من الخلايا الدبقية الصغيرة، عندما تبدأ الخلايا العصبية في الموت وانتشار التجمعات المرضية – مثل لويحات (بيتا أميلويد) أو البريونات – في جميع أنحاء الدماغ المريض.

“يمكن لحالة الالتهاب العصبي المستمرة أن تسبب تلفًا لخلايا الدماغ على المدى الطويل. ومن خلال الحد من التهاب الأعصاب، نسعى إلى وقف تقدم المرض وكذلك إعطاء الدماغ فرصة للتعافي من السبب الأولي للمرض، وفي نهاية المطاف، إعادة المريض إلى حياته الطبيعية.

طور الباحثون siRNA من شأنه أن يوقف إنتاج بروتين PU.1. ومع ذلك، فإن التحدي الذي كان عليهم التغلب عليه بعد ذلك هو كيفية إدخال siRNA داخل الخلية حيث سيقاطع mRNA، وعلى وجه التحديد الخلايا الدبقية الصغيرة.

لقد طوروا سبع تركيبات من الجسيمات الدهنية النانوية (LNP) لحمل siRNA الذي طوروه إلى الخلايا. وقد تم بالفعل استخدام تركيبات LNP في لقاح mRNA لكوفيد-19 من شركة Pfizer، وقد ثبت أنها آمنة وفعالة.

لتحديد أي من تركيبات LNP التي طوروها كانت الأكثر فعالية في إدخال siRNA إلى نواة الخلية التي اختبروها عليها في المختبر ثقافات الخلايا الدبقية الصغيرة المشتقة من الخلايا الجذعية البشرية (iMGLs).

لقد وضعوا علامات على siRNAs حتى يمكن تصويرها لمعرفة تركيبات LNP التي أدت إلى أعلى تركيز للـ siRNAs في IMGLs. لقد حددوا إحدى تركيبات LNP الخاصة بهم باعتبارها الأكثر فعالية على iMGLs.

ولاختبار أفضل طريقة لتجاوز الحاجز الدموي الدماغي، أجرى الباحثون بعد ذلك تجارب على الفئران. وقاموا بحقن الفئران بشكل طبيعي في مجرى الدم أو في السائل النخاعي الذي يجري بين العمود الفقري والفضاء بين الجمجمة والدماغ. ووجدوا أن الحقن في السائل النخاعي كان الأكثر فعالية في امتصاصه من قبل الخلايا الدبقية الصغيرة.

وقال الباحثون إنهم وجدوا أن استخدام siRNA لتعطيل PU.1 قلل الالتهاب إلى مستويات منخفضة تقريبًا مثل تلك التي شوهدت في الفئران المسيطرة، مما يجعله هدفًا واعدًا لعلاجات siRNA المضادة للالتهابات.

وأوضح الدكتور فينتون: “يعتمد نهجنا على توصيل siRNA إلى خلايا محددة، مما يستلزم تركيبة مستقرة ومستهدفة وجيدة التحمل. لقد تم تصميم تركيبتنا بدقة لتمتلك هذه الخصائص لتمكين توصيل siRNA بكفاءة وفعالية.

وأضاف أنه “(v) تقريبًا يمكن استهداف أي جين باستخدام siRNA باستخدام هذا النظام.”

وعلقت الدكتورة جينيفر برامن، عالمة الأبحاث الأولى في معهد علم الأعصاب المحيط الهادئ في سانتا مونيكا، كاليفورنيا، والتي لم تشارك في البحث، على الدراسة قائلة: إم إن تي، مع ملاحظة أن:

(هـ) يعد الالتهاب العصبي المفرط عامل خطر رئيسي في مرض الزهايمر. إن الحد من الالتهاب العصبي لعلاج (مرض الزهايمر) هو مجال بحث نشط وواعد.